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            [同寫意專訪]合源生物呂璐璐博士:國內首款,長期生存獲益,CAR-T療法為急性淋巴細胞白血病治療帶來重大突破
            日期:2023-02-21       來源:同寫意

            急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)是常見的血液惡性腫瘤之一。相較兒童,成人患者更易復發——約有60%-70%患者最終發展為復發/難治急性B淋巴細胞白血病(r/r B-ALL)。


            很長一段時間,業界都存在“賭”的心態,“賭”有效的治療;“賭”能找到合適移植的配型。但現實是殘酷的:成人r/r B-ALL成人患者的常規化療下,總體緩解率(ORR)僅約25%,完全緩解率(CR)僅約16%,平均生存期僅為2-6月。


            好在橫空出世的CAR-T療法,正掀起血液瘤領域新的革命。曾經的血液科大夫呂璐璐博士,看到了成人r/r B-ALL的治療曙光。


            2018年,呂璐璐博士從跨國藥企離開,帶著一腔熱情,參與創立了定位于CGT方向的合源生物,并擔任首席執行官。而她為合源生物選擇的第一個戰場,便是成人r/r B-ALL。彼時,全球尚無一款針對該適應癥的CAR-T療法,國內更是空白市場。要啃下這塊“硬骨頭”,挑戰不可謂不大。


            不過,4年的努力拼搏后,合源生物拿出了令人驚喜的數據。2022年10月,赫基侖賽注射液這款全自主創新的靶向CD19的CAR-T療法,達到臨床研究終點,2022年12月,國家藥品監督管理局正式受理其新藥上市申請(NDA)。換言之,我們將有望在不久的將來,見證國內首款、全球第二款用于成人r/r B-ALL的CAR-T療法的誕生。如此,那便標志著國內近30年在成人r/r B-ALL領域的重大突破。


            這款本土創新CAR-T療法是怎樣“從0到1”?拿到首個注冊批件后,合源生物如何將這款產品的商業化價值運營到極致?同寫意專訪了呂璐璐博士,一同探尋背后的故事。



            1

            三十年來的突破,沖刺最佳療效


            如果說,以利妥昔單抗為代表的靶向療法已經推動血液瘤走向“慢病化”;那么,CAR-T療法的出現,無疑讓血液瘤患者的生存率“更上一層樓”。


            2021年,美國FDA批準了首款用于治療成人r/r B-ALL的CAR-T療法Tecartus,顯著提高了這一患者人群的ORR和CR,并使患者生存期顯著獲益。CAR-T療法一躍成為當下成人r/r B-ALL的療效最佳治療手段。


            而當視線轉向國內,對成人r/r B-ALL的主要治療方案有化療聯合/不聯合造血干細胞移植(HSCT),以及新近批準的CD3/CD19雙特異性抗體(Blinatumomab)和CD22抗體偶聯藥物(Inotuzumab ozogamicin)為代表的新型療法。但可惜的是,目前尚未有一款針對成人r/r B-ALL的CAR-T產品在華獲批,我國這類患者仍困囿于缺乏有效治療手段,無法從該創新療法中獲益。


            但呂璐璐博士相信,赫基侖賽的上市將會扭轉這一局面。


            在2022年12月舉行的第64屆美國血液學會(ASH)年會上,合源生物披露了赫基侖賽在治療中國成人r/r B-ALL患者中的關鍵性臨床數據,引發業界強烈關注。


            該研究充分展現了赫基侖賽的潛力優勢,包括持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關毒性嚴重性。


            從有效性來看,赫基侖賽的ORR達到82.1%,CR率為66.7%;在中位隨訪9.3個月時,中位緩解持續時間(DOR)尚未達到。3個月時,赫基侖賽的緩解率能維持在64.1%,“而這部分3個月仍然緩解的患者中,預計有80%在12月時仍能持續緩解”。


            而更令人振奮的一點在于,赫基侖賽治療后,患者或能不需要再進行HSCT(造血干細胞移植)。試驗中發現,接受赫基侖賽治療后,不接受HSCT治療的患者,到數據截止日期,持續緩解時間最長已超過18月,且仍在持續緩解中。“這表示,無論患者后續是否接受HSCT,均能表現出持續緩解和長期生存獲益。”呂璐博士強調。


            HSCT是r/r B-ALL患者的重要治療手段,但并非“救命稻草”。呂璐璐博士以自己行醫生涯的見聞舉例:成人r/r B-ALL病情進展迅速,很多患者其實等不到移植;即便移植成功,也難以排除復發可能性,還會遭受移植帶來的多種不良反應而導致生活質量大打折扣,甚至可能出現移植并發癥繼而導致死亡。移植后復發的現象,在赫基侖賽的的入組患者人群中也有體現——有近20%的患者既往接受過HSCT后,仍會復發或難治。


            但呂璐璐博士同時也指出,目前還很難得出“赫基侖賽可以免除移植治療”的確定結論,需要根據更大的樣本量研究來進一步驗證。不過,結合先前的I期和IIT探索臨床研究,赫基侖賽已治療超過100例中國r/r B-ALL患者,從積累的豐富數據中,“的確能看到這個趨勢”。


            除了上述各方面的療效“能打”之外,就安全性而言,赫基侖賽的關鍵性臨床數據也表現優異。


            現階段,對CAR-T療法慣常被關注的嚴重副反應,包括細胞因子風暴(CRS)和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)等,赫基侖賽均表現良好及可控——3級及以上CRS發生率為10.3%;3級及以上ICANS發生率為7.7%,且無非預期靶向CD19 CAR-T治療導致的不良事件發生。


            本來,成人r/r B-ALL患者疾病惡性度高,疾病進展迅速,已使臨床研究極具挑戰。而合源生物面臨的情景更為復雜——在赫基侖賽的關鍵性臨床研究中,入組患者先前接受過各種治療,不僅是復發難治,還是復發難治中的特別嚴重的類型。“比如說難治患者比例高、腫瘤負荷高、還攜帶有預后不良密切相關的異常基因。” 呂璐璐博士補充道。


            但即便如此,赫基侖賽依舊取得非常亮眼的數據——在一眾成人r/r B-ALL的現有療法中,以憑借更優的療效和安全性脫穎而出,呂璐璐博士為之鼓舞——“我們相信,這是成人r/r B-ALL疾病治療的重大突破。”


            上述成就之所以成為可能,呂璐璐博士認為背后有三點原因。


            首先是從產品本身,赫基侖賽基于全球獨特的CD19 scFv“HI19a彈頭”,不同于其它已商業化產品的“FMC63彈頭”;其次,赫基侖賽還配備了全自主開發的生產工藝和質量控制體系,關鍵參數達到國際領先水平,先進的制造工藝和質量體系是產品有效性和安全性的有力保障,截止目前在ALL適應癥中,赫基侖賽的生產制備成功率達到100%;最后,伴隨CAR-T療法臨床研究和商業化推進,醫生對副反應的處理熟練度也今非昔比——這些都保障了赫基侖賽的高持久緩解率療效,并能夠將CAR-T的安全性風險降到最低。


            2

            預備,從研發到商業化的飛躍


            新藥研發,九死一生。這句話的背面是,那“一生”需要為“九死”買單,否則創新或將難以為繼。


            作為合源生物準第一款跑出來的產品,赫基侖賽可以說是背負著“養家糊口”的重任。因此,合源生物的下一步打法非常明晰——在推動現有多個針對血液瘤、實體瘤等管線產品的同時,全力實現赫基侖賽臨床價值和商業價值最大化。


            在首個NDA申請適應癥成人r/r B-ALL的基礎上,合源生物的下一個瞄準對象,即是臨床用藥急需的兒童患者。呂璐璐博士透露,赫基侖賽治療兒童和青少年r/r B-ALL的適應癥已于8月份獲得國家藥監局IND默示許可,這也是赫基侖賽繼成人r/r B-ALL,r/r NHL后的第三個IND批件。


            根據呂璐璐博士的說法,赫基侖賽在治療兒童患者的IIT臨床研究中取得了非常積極的數據。合源生物計劃結合兒童患者IIT臨床研究數據,兒童患者注冊臨床研究數據,以及赫基侖賽成人患者關鍵性臨床研究數據,與藥監部門溝通申報。在近些年國家鼓勵兒童藥研發的背景下,憑借良好數據,赫基侖賽有望獲得r/r B-ALL兒童適應癥的加速批準。


            除了年齡層的擴大,治療位階也是值得探索的方向之一。為了更大的商業價值,更多惠及患者,創新產品勢必會從現在末線被推往前線。


            合源生物也正在這么做,目前正在與臨床專家和監管機構溝通B-ALL前線治療的試驗設計。“未來,早期患者甚至可以到日間病房接受CAR-T治療。”呂璐璐博士如是展望。


            不過話說回來,拿到上市批件只是商業化“萬里長征第一步”。盡管目前成人r/r B-ALL領域內,赫基侖賽面臨的競爭者少,獨占優勢或可維持2-3年,但也要做好其它競品最終入場的準備。此外,在合源生物的規劃中,積極納入國家醫保也是商業化的重要一環,“必須要發揮好自主創新帶來的成本優勢,為放量未雨綢繆”。


            合源生物現有的全自主開發的生產工藝,賦予赫基侖賽制備高成功率和較低成本的優勢。在未來,合源生物還將繼續將其“打磨”——讓細胞培養時間更短,通過放行更快。此外,基于工藝的關鍵原輔料,合源生物也在按計劃進行逐步國產替代。


            與此同時,合源生物正在迅速釋放產能,位于天津的首個商業化生產基地已于2021年6月份獲得《藥品生產許可證》,產能釋放后可滿足年約2000例患者的用藥需求。”呂璐璐博士透露,“隨著商業化進程和適應癥拓展的不斷推進,合源生物也在規劃第二個商業化生產基地,以滿足更多的患者用藥需求。”


            以國內為起點,赫基侖賽的“矢量箭頭”亦指向海外——美國,這個全球最大的醫藥市場,將成為赫基侖賽全球化的首站。


            2022年1月,就ALL適應癥,赫基侖賽已獲得FDA授予“孤兒藥資格認定” (ODD)。這意味,合源生物可憑借現有在中國獲得的100例安全性數據,以及中國多中心關鍵性臨床研究數據來支持美國BLA。但鑒于近年因人群代表性不足導致出海折戟的先例不在少數,合源生物也做了二手準備——爭取白種人的橋接試驗。


            當中國NDA正式被受理后,合源生物將會遞交完整數據包給FDA,申請IND并為申請pre-BLA會議做好準備。“先前已與FDA進行過溝通,FDA認可我們的臨床數據,涉及藥學和質控與美國標準接軌等問題解決也已完成。”呂璐璐博士進一步補充。


            除了首個產品-赫基侖賽的整體商業化進程外,合源生物持續構建極具擴展性的具有國際競爭力的創新管線,前瞻性戰略布局覆蓋血液腫瘤、實體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領域,涵蓋創新型單、多靶點產品、通用型細胞治療產品等10余種管線產品,同時有全球化專利布局和權益。就在2023年春節前,根據國家藥品監督管理局官網顯示,合源生物HY004細胞注射液的兩個適應癥臨床試驗許可申請已被受理。據了解, HY004細胞注射液是雙靶點(CD22/CD19)CAR-T,具有獨特設計的 LOOP CAR結構,臨床前體內外研究表明,Loop 22×19 CAR-T比其他結構的CAR-T表現出更強的增殖和抗白血病作用。


            3

            力,CGT未來


            赫基侖賽是如何在這么短的時間內取得成功?這是外界好奇的點,也是呂璐璐博士感慨之處。


            在她看來,離開國家級院所中國醫學科學院血液病醫院(中國醫學科學院血液學研究所)、臨床研究者、合源生物的科學顧問與專家、各級政府以及公司股東這一路幫助,離開團隊的支撐,合源生物很難走到今天。


            頗具代表性的例子之一,是現任合源生物首席醫學官一職的陳長汀博士。此前,用呂璐璐博士轉述的話來說,陳長汀博士“在FDA 有超過十年的藥審經驗,并且擁有美國執業醫師資格”,深知做成一款藥的不容易。一次日常間的老友電話,讓陳長汀博士認真考慮起未來的打算。


            “合源能給你帶來事業成就感。”——面對呂璐璐博士這一橄欖枝,陳長汀博士僅在兩個小時后,就做出加入合源生物這個在其先生看來過于瘋狂的決定,決心幫助這款“當時認為最具商業化成功可能性的產品”獲得成功。


            這只是諸多海外科學家加入合源生物的縮影之一。現任合源生物首席技術官王永增博士、首席科學官周立博士等人也有類似的故事。他們的到來,幫助合源生物的產品制定國內外數據接軌、制定商業化路徑。


            合源生物另一動力引擎,則源于具有豐富CGT實戰經驗的本土人才。以他們為基礎的人才梯隊,是合源生物快速商業化能力和成藥路徑核心能力的堅實保障。


            回憶過往幾年,呂璐璐博士直言,赫基侖賽是團隊24小時在線,“死磕”出來的產品。“他們敢干、敢刻苦攻關,有不要命的鉆研精神”,是她引以自豪和信任的團隊。


            如果說內部付出是“理所應當”,那來自行業內的外部專家的無私幫助,則是出于對守護患者健康的使命感,尤為讓呂璐璐博士感激。


            正如哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授所言:“做藥,一方面是技術的問題,但又不全是技術問題,它是一個資源的強大整合,不是孤零零一個創新藥企就夠的。”


            常將“聚合力、源未來”掛在嘴邊的呂璐璐博士,更愿意把合源生物的成就,視作聚合了一眾人才、資源,投入艱苦卓絕努力的水到渠成。而合源生物與中國醫學科學院血液病醫院(中國醫學科學院血液學研究所)等國家院所的合作,就像是“站在巨人的肩膀上”。


            顯然,赫基侖賽僅是合源生物的起點。在一眾研究中找出“明珠”后,基于旗下三大技術平臺——CAR平臺、基因編輯平臺、iPSCs多免疫細胞平臺,合源生物正有條不紊地孵化潛在FIC產品。這些項目商業化推進不限于國內,合源生物“也在逐步開展海外的商業化開發與BD工作”。


            呂璐璐博士先定了一個小目標——解決未來3-5年的問題。在其規劃布局中,CAR平臺、基因編輯平臺、iPSCs平臺相互協同,首先解決血液瘤臨床需求,將從自體CAR-T走向“現貨”CAR-T療法;再通過改造γδT細胞、NK細胞等邁向實體瘤;面向未來的iPSCs多免疫細胞平臺,一方面解決通用細胞來源,另一方面可切入組織再生領域,邁出腫瘤外的重要一步。


            這些布局會為合源生物帶來哪些可能?光是看看赫基侖賽的案例,就足以讓市場對這個團隊報以期待。

            靶向CD19的策略,不論從獲批還是在研層面,幾乎都占據CAR-T賽道的半壁江山。可是,合源生物卻仍憑借自己對疾病和藥物的獨特理解,做出令人耳目一新的差異化。當資本和產業需要新故事,呂璐璐博士倒沒有多少被聳動:“聚焦與合作,仍是合源發展的基調,在這基礎上我們會進一步加強自我能力建設。”


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